Tác phẩm này mở đầu với hai lời tựa khác nhau: một bằng văn xuôi chữ Hán và bài tựa riêng bằng thơ Nôm. Theo tác giả, cuốn từ điển này giúp ích cho những người theo con đường khoa cử và cả những người muốn đọc các kinh sách nhà Phật. Lời tựa Nôm bắt đầu với câu lục bát, tiếp theo là bài song thất lục bát, và kết thúc với một bài thơ lục bát. Bài tựa đề cao chữ Nôm nước Đại Việt là chữ chính đáng của thánh hiền, đi ngược với quan điểm "chính thống" của triều đình vốn chú trọng đến chữ Nho. Trong khi đó bài tựa chữ Hán lại chú trọng đến chữ Nho và không nhắc gì đến chữ Nôm. Theo lời tựa này thì tác phẩm Chỉ nam ngọc âm giải nghĩa bổ nghĩa cho cuốn Chỉ nam phẩm vị (指南品彙) do Sĩ Nhiếp soạn thuở trước.[3]

Chỉ nam ngọc âm giải nghĩa có tổng cộng 3.394 mục từ chữ Hán, mỗi mục có lời chua bằng chữ Nôm để làm sáng nghĩa.[4] Theo Trần Xuân Ngọc Lan, 82% các chữ Nôm trong từ điển là chữ giả tá mượn âm, và 18% là chữ ghép.[5]